第一页 (5-1) 内容详解

1. 手性分子 (Chiral Molecule) 的定义

手性分子是指一个分子和它的镜像不能完全重合。这就像人的左手和右手，它们互为镜像，但你无法将左手套完美地戴在右手上，它们是不能重合的。这种性质被称为手性 (chirality)。

2. 手性中心 (Chirality Center)

手性中心是产生手性的最常见结构特征。它通常指一个连接了四个不同基团的碳原子（即不对称碳原子）。

• 例子: 2-氯丁烷 (2-chlorobutane) 是一个手性分子，因为它的2号碳原子（C2）连接了四个不同的基团：一个氢原子 (-H)、一个氯原子 (-Cl)、一个甲基 (-CH₃) 和一个乙基 (-CH₂CH₃)。因此，C2是一个手性中心。

3. 对映异构体 (Enantiomers)

对映异构体是指互为镜像但不能重合的一对立体异构体。图中展示的2-氯丁烷的两个结构就是一对对映异构体。

4. 非手性分子 (Achiral Molecule) 的定义

如果一个分子可以采取某种构象，使其具有一个内镜像平面（或称为对称面），那么这个分子就是非手性的。内镜像平面可以将分子分成互为镜像的两半。

• 例子: 3-氯戊烷 (3-chloropentane) 是一个非手性分子。在图示的全交错式构象中，一个穿过 C3、Cl 和 H 原子的平面可以作为内镜像平面。这个平面将左边的乙基 (-CH₂CH₃) 和右边的乙基完美地映射。注意，一个乙基上的每个原子在另一个乙基上都有其镜像对应物。
• 一个更简单的判断方法是：3-氯戊烷的 C3 连接了两个相同的乙基，不满足“连接四个不同基团”的条件，所以它没有手性中心，因而是非手性的。

5. 手性中心的标记

在化学结构式中，手性中心通常用星号 * 标记。

• Achiral (非手性) 例子：这些分子都具有对称性（如镜像平面或对称中心），因此它们是非手性的。
• Chiral (手性) 和 More chiral molecules (更多手性分子) 例子：这些分子中的星号 * 标出了所有的手性中心。例如，最右边的葡萄糖分子有5个手性中心。

6. 对映异构体的物理性质和旋光性 (Optical Activity)

对映异构体在几乎所有的物理和化学性质上都完全相同（如熔点、沸点、溶解度），但它们与平面偏振光的相互作用方式不同。

• 当平面偏振光通过纯的对映异构体样品时，偏振光的振动平面会被旋转。这种现象称为旋光性。
• 能够旋转平面偏振光的分子被称为旋光活性分子。
• 一对对映异构体会使偏振光的平面旋转相同的角度，但方向相反。一个使光向右旋转（顺时针），称为右旋（dextrorotatory, +）；另一个使光向左旋转（逆时针），称为左旋（levorotatory, -）。

7. 偏振计 (Polarimeter)

偏振计是测量分子旋光性的仪器。

• 基本原理:
  1. 普通光源发出的光在所有平面振动。
  2. 光通过一个尼科尔棱镜（起偏器, polarizer），产生只在单一平面振动的平面偏振光。
  3. 平面偏振光通过含有手性分子的样品池。
  4. 分子的旋光性会使偏振光的平面发生旋转。
  5. 通过旋转另一个尼科尔棱镜（检偏器, analyzer）来测量旋转的角度，从而确定物质的旋光度。

8. 外消旋混合物 (Racemic Mixture)

外消旋混合物是指含有等量（50:50）一对对映异构体的混合物。由于两种对映异构体的旋光效应大小相等、方向相反，它们在混合物中会完全相互抵消。因此，外消旋混合物没有净的旋光性，是旋光非活性的。

9. 比旋光度 (Specific Rotation)

为了标准化测量结果，化学家定义了比旋光度 $[\alpha]_D$，它是一个物质的固有物理常数。

• 公式:

  $$[\alpha]_D = \frac{\text{观测到的旋光度 (度, } \alpha_{obs} \text{)}}{\text{(光程长度, } l \text{) (浓度, } c \text{)}}$$

• 单位:
  • 观测旋光度 $\alpha_{obs}$：度 (°)
  • 光程长度 $l$：分米 (dm)
  • 浓度 $c$：克/毫升 (g/mL)（对于纯液体，使用密度）
• 数值示例: 假设在 1 分米长的样品管中，浓度为 0.5 g/mL 的某手性物质溶液测得的旋光度为 +10°。那么它的比旋光度为：

  $$[\alpha]_D = \frac{+10^\circ}{1 \text{ dm} \times 0.5 \text{ g/mL}} = +20^\circ$$

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第二页 (5-2) 内容详解

10. IUPAC 绝对构型命名法：Cahn-Ingold-Prelog (CIP) 顺序规则

为了明确区分一对对映异构体，需要为每个手性中心指定一个绝对构型，即 R 或 S 构型。这需要使用 Cahn-Ingold-Prelog (CIP) 顺序规则。

• 步骤1：分配优先顺序

  • 为连接到手性中心的四个基团分配从 1（最高）到 4（最低）的优先顺序。
  • 规则: 优先顺序基于直接连接到手性中心的原子的原子序数。原子序数越大，优先级越高。例如：I > Br > Cl > S > O > N > C > H。
  • 同位素: 如果是同位素，质量数越大，优先级越高。例如：D (氘) > H (氕)。

• 步骤2：确定 R/S 构型

  • 将分子定向，使得优先级最低的基团（4号基团）指向远离观察者的方向（通常用虚线表示）。
  • 观察剩下三个基团从 1 到 2 再到 3 的顺序。
  • 如果这个顺序是顺时针 (Clockwise)，则构型为 R (来自拉丁语 Rectus，意为“右”)。
  • 如果这个顺序是逆时针 (Counterclockwise)，则构型为 S (来自拉丁语 Sinister，意为“左”)。

• 图示例子:

  • S 构型: C* 连接的原子是 O(1), C(2), C(3), H(4)。O (原子序数8) > C (6) > H (1)。两个 C 怎么比？CH₂Cl 中的 C 连着 Cl，而 CH₃ 中的 C 连着 H，所以 CH₂Cl 优先。因此，顺序是 -OH(1), -CH₂Cl(2), -CH₃(3), -H(4)。将 4号基团 -H 置于后方，从 1→2→3 是逆时针，所以是 S 构型。
  • R 构型: 与上例类似，-OH(1), -CH₂Cl(2), -CH₃(3), -H(4)。将 4号基团 -H 置于后方，从 1→2→3 是顺时针，所以是 R 构型。

11. 快速判断 R/S 构型的技巧 (Shortcut)

如果分子结构已经用楔形键（实线楔形）和虚线键（点状楔形）正确画出，并且优先级最低的4号基团恰好在虚线键上（指向纸面后方），那么你不需要重新绘制分子。直接观察 1→2→3 的方向即可判断 R/S。

12. 处理4号基团不在后方的情况

当优先级最低的4号基团不在虚线键上时，有几种处理方法：

• 方法1：两次交换 (置换)

  • 置换性质: 任意交换手性中心上的两个基团，其构型会反转（R变S，S变R）。进行奇数次交换会得到原分子的对映异构体，进行偶数次交换则构型不变。
  • 操作: 进行两次交换，将4号基团换到后方位置。
  • 图示例子:
    1. 初始结构中，4号基团 H 在平面上。
    2. 第一次交换：将4号基团 H 与后方的2号基团交换 (1/4 swap)。现在4号基团在后方了，但分子的构型已经反转了。
    3. 第二次交换：交换另外两个基团，例如1号和3号 (2/3 swap)，以抵消第一次交换的影响。
    4. 现在，4号基团在后方，且分子的绝对构型与初始分子相同。观察 1→2→3 的方向是顺时针，因此原始分子的构型是 R。

• 方法2：旋转整个分子

  • 将整个分子在空间中旋转，直到4号基团指向后方。这相当于进行了两次交换，所以构型不变。
  • 图示例子: 将分子以垂直于纸面的轴旋转180°，使得原来朝前的基团转到后方。然后判断 R/S。

• 方法3：反向规则

  • 如果4号基团在前方（楔形键），可以直接判断。
  • 规则: 观察 1→2→3 的方向，然后取相反的构型。
  • 图示例子: 4号基团 H 在前方。1→2→3 的方向是逆时针。因为4号基团在前，所以真实的构型是相反的，即 R 构型。

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第三页 (5-3) 内容详解

13. 使用顺序规则为复杂基团分配优先级

当直接连接到手性中心的原子相同时（出现“平局”），需要比较下一层的原子。

• 规则1: 比较连接到手性中心的4个原子。
• 规则2: 如果第一层的原子有相同原子序数的，就沿着各自的链继续向外比较，直到找到第一个不同点。
• 图示解释:
  • X 是手性中心，连接了1, 2, 3, 4四个原子。假设原子1和原子2相同。
  • 我们就要比较连接到原子1的原子 (11, 12, 13) 和连接到原子2的原子 (21, 22, 23)。
  • 比较时，先比较双方优先级最高的原子（11 vs 21）。如果不同，则优先级由此决定。如果相同，再比较次高的（12 vs 22），以此类推。在找到第一个差异点时就停止比较。

14. 应用示例

图中所示的分子，手性中心 * 是一个季铵盐的氮。我们来判断它旁边的碳的构型。

• 第一层比较 (Layer 1): 手性中心连接 O, C, C, H。根据原子序数，O > C > H。因此 -O-Me 基团是1号，-H 是4号。剩下两个 C 基团需要进一步比较。
• 第二层比较 (Layer 2):
  • 上面的 C (标记为 C2) 连接了 (C, C, C)。（这是一个叔碳）。
  • 下面的 C (标记为 C2') 连接了 (Br, H, H)。
• 确定优先级: 比较 C2 和 C2' 的连接原子。Br 的原子序数 (35) 远大于 C (6)，所以在第一个比较点就分出了胜负。因此，-CH(Br)CH₃ 基团 (标记为2) 的优先级高于异丙基 (标记为3)。
• 最终顺序: 1: -O-Me, 2: -CH(Br)CH₃, 3: -CH(CH₃)₂, 4: -H。
• 确定构型: 4号基团 H 在后方（虚线）。从 1→2→3 是顺时针，所以构型是 R。

15. 处理多重键（双键和三键）的规则

在应用 CIP 规则时，需要将多重键“拆开”，看作是等效数量的单键。这通常被称为“虚原子 (ghost atoms)”法。

• C=C: 将每个双键碳原子看作分别连接了另一个碳原子两次。
• C=O: C 原子被看作连接了两个 O 原子；O 原子被看作连接了两个 C 原子。
• C≡C: 每个三键碳原子被看作分别连接了另一个碳原子三次。
• C≡N: C 原子被看作连接了三个 N 原子；N 原子被看作连接了三个 C 原子。
• 图示:
  • C=O 被拆解为 C 单键连接一个真实的 O 和一个虚的 O，同时 O 单键连接一个真实的 C 和一个虚的 C。
  • 这个规则确保了在比较优先级时，多重键的原子被多次计数，从而获得更高的优先级。例如，一个 -CHO 基团的优先级会高于 -CH₂OH 基团，因为在前者中，C 被视为连接了 (O, O, H)，而在后者中，C 连接了 (O, H, H)。

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第四页 (5-4) 内容详解

16. 更多 R/S 构型判断示例

• 示例1（带双键的醇）:

  1. 优先级: 1: -OH, 4: -H。比较两个碳基团 2 和 2'。
  2. 2 (异丙烯基) 的α碳连接着 (C, C, H)。2' (异丙基) 的α碳连接着 (C, C, H)。第一层相同。
  3. 比较第二层（β碳）：2 (异丙烯基) 的β碳连接 (H, H, H)。2' (异丙基) 的β碳也连接 (H, H, H)。似乎还是相同。
  4. 这里图示的比较方法是：比较 C2α 和 C2'α 的连接原子，分别是 (C, C, H) vs (C, C, H)，平局。然后继续比较下一层（β位置），C2β 的连接原子是 (H, H, H)，而 C2'β 的连接原子是 (C, H, H) -- 这里图示的 C2'β 似乎有误，应为(H, H, H)。一个更标准的比较方法是：异丙烯基的 C2α 被视为连接 (Cβ, Cβ, H)，而异丙基的 C2'α 连接 (Cβ, Cβ, H)。平局。接下来比较 Cβ 和 Cβ'。异丙烯基的 Cβ 连接 (H, H)，而异丙基的 Cβ' 连接 (H, H, H)。这样异丙基胜出。但是，图示的逻辑是正确的，只是表达方式可能混淆。 正确的比较是：
     • 基团 2：Cα 连接到 Cβ(=CH₂)。根据虚原子规则，Cα 连接了 (C, C, H)。
     • 基团 2'：Cα 连接到 Cβ(H)-CH₃。Cα 连接了 (C, C, H)。
     • 第一层相同，继续。基团 2的两个β碳是同一个，连接(H, H)。基团 2'的两个β碳，一个连接(H, H, H)，另一个连接(H, H, H)。仍然相同。这说明图示的 proceed to β 的逻辑有问题。
     • 让我们重新审视：在 2中，Cα连接了 Cβ(sp²)。在 2'中，Cα连接了 Cβ(sp³)。比较 Cβ 和 Cβ'。Cβ连接了两个 H，并且双键到 Cα。Cβ'连接了三个 H。根据规则，双键优先级更高。因此基团 2优先于 2'。
  5. 最终顺序: 1:-OH, 2:异丙烯基, 3:异丙基, 4:-H。
  6. 构型: 4号-H在后方，1→2→3是逆时针，所以是 S 构型。

• 示例2（环状醚）:

  1. 优先级: 1: -Cl, 4: C-H基团中的 H。比较 C2和 C2'。
  2. C2是环上的 -CH₂-，连接 (C, H, H)。
  3. C2'是环上的 -O-，连接 (O, H, H) -- 更准确地说，是比较手性碳直接相连的原子，即 C 和 O。O (原子序数8) > C (6)。所以含氧的路径 2'优先级更高。
  4. 最终顺序: 1:-Cl, 2: 沿环向 O 的路径, 3: 沿环向 C 的路径, 4:-H。
  5. 构型: 4号-H在前方（楔形键）。1→2→3 的方向是顺时针。根据“反向规则”，真实构型是相反的，即 S 构型。

• 示例3（含氰基环状化合物）:

  1. 优先级: 比较连接到手性碳的四个基团。1 & 2: 都是环上的C，一个连着 O，一个连着 N。比较 O vs N，O 胜出。所以含 O 的路径是 1，含 N 的路径是 2。3 & 4: 比较 -C≡N 和 -Me。根据虚原子规则，-C≡N 中的 C 被视为连接 (N, N, N)，而 -CH₃ 中的 C 连接 (H, H, H)。所以 -C≡N 优先。
  2. 最终顺序: 1:含O路径, 2:含N路径, 3:-C≡N, 4:-CH₃。
  3. 构型: 4号-CH₃在后方。1→2→3 是顺时针，构型为 R。

17. 含有多个手性中心的分子

• 一个含有 $n$ 个手性中心的分子，最多可以有 $2^n$ 个立体异构体。

• 对映异构体 (Enantiomers): 互为镜像且不能重合的立体异构体。例如 (2R, 3R) 和 (2S, 3S)。

• 非对映异构体 (Diastereomers): 不是镜像关系的立体异构体。它们具有不同的物理性质（熔点、沸点、溶解度等）。例如 (2R, 3R) 和 (2R, 3S)。

• 例子：2,3-二氯戊烷

  • 它有两个手性中心 (C2, C3)，所以最多有 $2^2=4$ 个立体异构体。
  • (2R, 3R) 和 (2S, 3S) 是一对对映异构体。
  • (2R, 3S) 和 (2S, 3R) 是另一对对映异构体。
  • (2R, 3R) 与 (2R, 3S) 互为非对映异构体。
  • 图中的绿色双箭头表示非对映异构体关系，黑色双箭头表示对映异构体关系。

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18. 内消旋化合物 (Meso Compound)

内消旋化合物是指一个分子虽然含有手性中心，但由于其分子内部存在对称面，导致整个分子是非手性的。内消旋化合物与其镜像可以重合，且没有旋光性。

• 例子：2,3-二氯丁烷
  • 它有两个手性中心 (C2, C3)。理论上应有 $2^2=4$ 个异构体。
  • (2R, 3R) 和 (2S, 3S) 是一对对映异构体。
  • (2R, 3S) 构型，可以发现分子中间存在一个内镜像平面，使得分子的上半部分是下半部分的镜像。因此，(2R, 3S) 是一个内消旋化合物，是非手性的。
  • 它的镜像 (2S, 3R) 实际上通过旋转可以与 (2R, 3S) 完全重合。它们是同一个分子。
  • 所以，2,3-二氯丁烷实际上只有3个立体异构体：一对对映异构体和一个内消旋化合物。

19. 环状化合物的立体异构

• 1,2-二甲基环丙烷:

  • 反式异构体 (trans) 是一对对映异构体 (R,R 和 S,S)。
  • 顺式异构体 (cis) 具有一个穿过 C3 和两个甲基之间键的镜像平面，因此是内消旋化合物。

• 顺-1,2-二甲基环己烷 (cis-1,2-Dimethylcyclohexane):

  • 这是一个更复杂的例子。在椅式构象中，有两种形式，(R,S) 和 (S,R)，它们互为镜像且不能重合，看起来是一对对映异构体。
  • 然而，这两种椅式构象可以通过环翻转 (Ring flip) 快速相互转化。这个转化的过程中会经过一个平面的过渡态，该过渡态是非手性的（具有对称面）。
  • 因为这两种手性构象可以快速相互转化并且能量相等，所以这个分子在宏观上表现为非手性的，被认为是一个内消旋化合物。

• 通过对称性判断手性:

  • 右侧的图展示了一个具有三个镜像平面的非手性分子。只要分子中存在任何对称元素（如镜像平面或对称中心），它就是非手性的。

20. 氮原子的构型

• 含有孤对电子的三价氮原子（胺）也可以是手性中心，因为它连接了三个不同基团和一对孤对电子。
• 然而，大多数胺在室温下是旋光非活性的，因为它们会经历快速的氮反转 (Nitrogen Inversion) 或称锥体反转。这个过程使得 R 构型和 S 构型快速相互转化，形成一个等量的外消旋混合物。
• 构型稳定的氮:
  • 如果氮原子成为四级铵盐的一部分，它就没有孤对电子，不能进行反转，其构型是稳定的。
  • 如果氮原子处于一个环状体系中，由于环的张力限制了反转过程（如下一页的奎宁），其构型也可以是稳定的。

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第六页 (5-6) 内容详解

21. 构型稳定的手性氮示例：奎宁 (Quinine)

奎宁是一个复杂的生物碱，分子中含有多个手性中心。其中一个氮原子是桥头氮，被“绑在”一个刚性双环结构中，因此它无法进行锥体反转，其构型是固定的。

22. 前手性 (Prochirality)

前手性分子是指一个本身非手性的分子，但可以通过一步反应转化为手性分子。

• sp³ 碳上的前手性:

  • 当一个碳原子连接了两个相同的基团（例如两个氢原子）和另外两个不同的基团时，这个碳被称为前手性中心。
  • 这两个相同的基团在立体化学上是不等价的，一个被称为 pro-R，另一个被称为 pro-S。
  • 判断方法: 假想将其中一个氢原子替换为氘原子 (D)，氘的优先级高于氢。然后根据 CIP 规则判断新生成的手性中心的构型。如果构型是 R，那么被替换的那个氢就是 pro-R 氢。反之亦然。
  • 图示例子:
    • 替换左边的 H 为 D，得到的分子构型为 R，所以左边的 H 是 pro-R H。
    • 替换右边的 H 为 D，得到的分子构型为 S，所以右边的 H 是 pro-S H。

• sp² 碳上的前手性:

  • 一个 sp² 碳（如酮或醛的羰基碳）是平面的。亲核试剂可以从平面的上方或下方进行进攻。这两个面在立体化学上是不等价的，被称为 Re 面 和 Si 面。
  • 判断方法:
    1. 将连接到 sp² 碳的三个基团按 CIP 规则排序。对于酮来说，顺序是 O > 大基团 > 小基团。
    2. 从平面的一个方向看，如果从优先级 1→2→3 是顺时针，这个面就是 Re 面 (Rectus)。
    3. 如果从优先级 1→2→3 是逆时针，这个面就是 Si 面 (Sinister)。

23. 反应机理中的前手性应用

• 酮的还原: 用硼氢化钠 (NaBH₄) 还原一个非对称的酮，会生成一个外消旋的醇。
• 机理:
  • 负氢离子 ("H⁻") 作为亲核试剂进攻羰基碳。
  • Re 面进攻 (Re approach): 如图所示，观察者从上方看，羰基的三个基团 O > 乙基 > 甲基，顺序是逆时针。因此上方是 Si 面。（注意：图中标注的 Re approach 是指试剂从 Re 面进攻，我们来验证一下） 让我们从下方看，1(O)→2(Et)→3(Me) 是顺时针，所以下方是 Re 面。当 "H⁻" 从 Re 面（下方）进攻时，会把 O 推向上方，最终生成的醇是 S 构型。
  • Si 面进攻 (Si approach): 当 "H⁻" 从 Si 面（上方）进攻时，会把 O 推向下方，最终生成的醇是 R 构型。
• 结果: 由于从 Re 面和 Si 面进攻的概率完全相等（没有手性催化剂或环境），因此会生成等量的 R 构型和 S 构型的醇，即一个外消旋混合物。